Hormone, Vitamine und Coenzyme

... bitte denk dran: immer wieder zeichnen und benennen, mit Bleistift und Stiften Kaskaden konstruieren => das war der Rat eines Biochemie-Profs. !

Quelle: MEDI-Learn Skriptenreihe

Biochemie 5

Matti Adam

Die Skriptenreihe wird unterstützt durch: Deutsche Ärzte Finanz,

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Vorwort

• "Biochemie der Hormone und Vitamine ist einer der gößeren Gebiete im Gegenstandskatalog Biochemie
• Thema ist oft verwirrend und in manchen Teilen auch etwas undurchsichtig
• Es gibt ein paar Sachen, die man hervorragend durcheinanderbringen kann
• deshalb Konzentration auf physikumsrelevante Fakten
• hoffentlich schwappt wenigsten ein klitzekleines bisschen von dem Spaß, den mir dieses Thema bereitet zu euch rüber

1 Biochemie der Hormone

• Hormone sind chemische Botenstoffe, die das Zusammenspiel der verschiedenen Zellen in einem vielzelligen Organismus koordinieren.

• Entstehung der "weiter entwickelten" Organismen nur durch Kommunikation möglich => "Zellgeflüster"

• Hormonelle funktionelle System besteht aus:

1. regulatorischen Peptiden (Verbindung aus mehreren AS)
   
2. Steroiden (stereó: „das Feste, Starre, Solide + oeides „ähnlich“)
3. Zytokinen (+ Erklärung II)
   
4. biogene Aminen
5. Neurotransmitter
6. Wachstums- und Entwicklungsfaktoren

• Hormone sind Signalstoffe, die bereits in geringer Konzentration wirken (<10^-6)

1.1 Einteilung der Hormone

Klassifikation der Hormone sind beliebte Prüfungsfragen

1.1.1 Einteilung nach der Struktur ... 1

• Aminosäurederivate

• Tyroxin (T4), Trijodthyronin (T3) => Derivate von Tyrosin
  
• Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin, Melatonin
• Serotonin, Histamin

• Peptid/Proteohormone

• Liberine, Statine
• ACTH, TSH, FSH, LH
• Somatotropin, Parathormon, Calcitonin, Insulin, Glukagon
• Angiotensin II, Gastrin, Sekretin, Leptin

• Steroidhormone

• Glucocorticoide, Mineralcorticoide
• Androgene, Östrogene, Gestagene
• 1,25-(OH)2-Cholecalciferol

• Fettsäurederivate

• Prostaglandine, Prostacycline
• Thromboxane
• Leuktrine

• ... ich schätze mal, dass diese Hormone eine sehr gute Grundlage sind. Ich versuche alle diese aufgeführten Hormone
  

• mit einem Hyperlink zu versehen
• + eine Strukturformel
• + mindestens drei Gesichtspunkte /Faktoren aufzulisten

... weiter geht´s: ...

• Aminosäurederivate
  

  • haben einfachste Struktur
  • direkte Abkömmlinge einer AS
  • haben keine Peptidbindung

• Peptid bzw. Proteohormone (Protein=Hormon)

• klassische Eiweißstruktur mit Peptidbindung
• stellen großen Anteil der bekannten Hormone dar
• Merke: Alle Hormone des Hypothalamus, der Hypophyse und des endokrinen Pankreas sind Peptidhormone

• Steroidhormone

• Abkömmlinge des Cholesterins
• Nebennierenrindenhormone
• Geschlechtshormone

• Fettsäurederivate (=Eicosanoide)

• entstehen aus Arachidonsäure
• => die Arachidonsäure besteht aus 20 C-Atomen
• => die Arachidonsäure ist an Phospholipiden in der Plasmamembran gebunden

1.1.2 Einteilung nach den biochemischen Eigenschaften ... 2

• Struktur des Hormons bestimmt seine biochemischen Eigenschaften
• wichtigste Eigenschaft ist die Löslichkeit in Wasser

• lipophile (9 Stck)
  

• Schildrüsenhormone Tyroxin (T4) und Trijod-Thyronin (T3)
• alle Steroidhormone
• Cortisol
• Testosteron
• Östradiol
• Progesteron
• Aldosteron
• 1,25-(OH)2-Cholecalciferol
• und ihr aktiven Vorstufen

• hydrophile
  

• alle restlichen Hormone

• fettlösliche Hormone können die Plasmamembran einfach durchdringen, denn diese ist fetthaltig
• hydrophile Hormone scheitern an dieser Aufgabe, denn sie sind wasserliebend

• ergo: unterschiedliches Diffusionverhalten bringt unterschiedlichen Wirkmechanismus mit sich => dieses ist ein äußerst wichtiger Unterschied, auch prüfungstechnisch

• lipophile Hormone wirken intrazellulär !!!
  
• hydrophile Hormone wirken extrazellulär !!!

1.1.3 Einteilung nach dem Bildungsort ... 2

• wird das Hormon in einem histologisch abgegrenzten Gebiet, spezialisiertem Gewebe (=Drüse) produziert
• oder wird das Hormon von eingestreuten hormonproduzierenden Zellen synthetisiert

• Merke: Glanduläre Hormone werden in Drüsen synthetisiert
• Gewebshormone werden in anderen Geweben synthetisiert

Das bringt Punkte:

• man sollte für alle Hormone eine Vorstellung haben, zu welcher Stoffgruppe sie gehören !!!
  
• Alle Hormone des Hypothalamus, der Hypophyse (=Neuro- und Adenohypophyse) und des endokrinen Pankreas sind Peptidhormone
• alle Peptidhormone sind hydrophil
• Schilddrüsenhormone sind die einzigen lipophilen Aminosäurederivate
• Schilddrüsenhormone sind KEINE Peptide
• die fettlöslichen Steroidhormone entstehen aus Cholesterin

Mündlich Basics:
Kriterien, nach denen man generell eine Einteilung der Hormone vornehmen kann (4 Stck)

• Struktur
• Löslichkeit im Wasser
• Bildungsort
• funktionelle Gesichtspunkte (z.B. "Wachstum und Entwicklung" oder "schnelle Stoffwechselregulation")

Z.Bsp: Schildern Sie grundlegende Unterschiede zwischen Somatostatin und Cortisol

Somatostatin

• Peptidhormon
• hydrophil
• Gewebshormon

Cortisol

• Steroidhormon
• lipophil
• glanduläres Hormon

1.2 Hormon- und Zytokinrezeptoren / Signaltransduktion

Dieses Kapitel ist sehr wichtig, weil ...

• Fragen zu G-Proteinen sind sehr beliebt
• grundlegende Fakten und Vorgänge

Quelle: Hormonsystem

1.2.1 Wirkungsmechanismus lipophiler Hormone

• sie bewirken die Änderung der Transkription (v. lat. trans = jenseits, hinüber + scribere = schreiben) spezifischer Gene

• fettliebende Substanzen lösen sich schlecht in wässrigem Milieu => Hydrophobie erzwingt eine vermehrte Bindung an Plasmaproteine

• Eiweißbindung ermöglicht ungehinderteten Bluttransport

Ablösung von der Plasmaprotein/Eiweißbindung ermöglicht Membrangängigkeit:

• frei diffusibel
• Eindringen in die Zelle
• durchquert das Innere
• trifft auf nukleär oder zytoplasamatisch auf sein intrazelluläres Rezeptorprotein

dieses Rezeptorprotein:

• gehört in die Gruppe der regulierenden Transkriptionsfaktoren
• als Dimer aktiv
• jedes Dimer hat eine Hormon-Bindungsdomäne und eine DNA-Bindungsdomäne
• der Hormon-Rezeptor-Komplex erfährt durch Hormonbindung eine Konformationsänderung => Rezeptoren sind jetzt zur Pärchenbildung fähig
• der Partner ist ein anderer Hormon-Rezeptor-Komplex
  

• dieser neue dimerisierte Rezeptor kann nun mit der der Zinkfinger-Domäne (sehr beliebter Prüfungsfakt!) an der großen Furche der DNA binden

• durch die Wechselwirkung mit dem Erbstrang wird die Transkriptionsgeschwindigkeit verändert => Änderung der Mengen der hergestellten Enyme und letztendlich der Zellfunktion
  

• Induktion (=Beschleunigung)
• Repression (=Verlangsamung)
  

• die Abschnitte an denen die intrazellulären Rezeptorproteine binden heißen Hormone-Response-Elemente => sie sind nur in der Nähe bestimmter Gene vorhanden

Abbildung: Signalweg des mit Hormon beladenen Serumproteins anhand des Beispiels von cAMP => habe kein anderes Bild gefunden

Zeichnung: http://de.wikipedia.org/wiki/Bild:CAMP-signaltransduktion-kommentiert.png

Erklärung: Hormon durchquert Membran -> Bindung eines intrazellulären Rezeptorproteins -> dieser Hormon-Rezeptor-Komplex dimerisiert mit einem anderen Hormon-Rezeptor-Komplex -> Bindung an DNA über Zinkfinger -> Transkriptionsbeeinflussung

Merke:

• Lipophile Hormone wirken auf die DNA im Zellkern
• Gene der regulierten Proteine (z.B. Na+/K+-ATP-ase) werden verändert abgelesen (=Induktion oder Repressiondadurch werden Proteine häufiger oder selterner produziert
• Wirkungseintritt im Bereich von Stunden

1.2.2 Wirkungsmechanismus hydrophiler Hormone

• sie durchdringen nicht die Zellmembran
• 3 unterschiedliche Klassen von Membranrezeptoren

G-Protein-assoziierte (7-Helix)-Rezeptoren

• besitzen 7-Transmembrandomänen
• diese Struktur prädestiniert die Interaktion mit einem G-Protein

1-Helix Rezeptoren

• Tyrosinkinasen
• Guanylatcyclasen

Ionenkanäle

• nikotinerge Acetycholin-Rezeptor
• ...

Zeichnung:

• Klasssen von Membranrezepoptoren:
• 7-Helix-Rezeptor (G-Protein assoziert)
• 1-Helix-Repeptoren
• Ionenkanäle:

G-Protein-assoziierter Rezeptor

• werden in der Signaltransduktion als Schalter verwendet
• Übertragung extrazelläre Signale, die vorher von membranständigen Rezeptoren empfangen wurden, auf intrazelluläre Signalkaskaden

Es existieren verschieden Familien der G-Proteine wie:

Translationsfaktoren

• If-2,
• Ef-1,
• ... etc ...

kleine G-Proteine

• Ras
• Rab
• Rho
• ...

heterotrimere G-Proteine

• bestehen aus alpha, beta und gamma-Untereinheit
• Hauptfunktion übernimmt alpha-Untereinheit => nichtkovalente Bindung an ein Guanninnucleotid

genaue Vorgänge:

• Hormon wird an einem membranständigen 7-Helix-Rezeptor gebunden
• es entsteht ein Hormon-Rezeptor-Komplex
• dieser bindet intrazellulär ein G-Protein
• der Komplex selber verbleibt in der Membran
• im Ruhezustand hat G-Protein ein GDP gebunden
• durch die Interaktion von Hormon-Rezeptor-Komplex und G-Protein wird der Austausch von GDP gegen GTP katalysiert
• dies ist KEINE Posphorylierung

... wäre sinnvoll diesesVorgang öfters zu zeichnen oder ein kleines Papiermodell zu entwerfen ...

• aktiviertes G-Protein dissoziiert in alpha-Komponente und beta,gamma-Teil
• der hauptverantwortliche alpha-Teil kann jetzt intrazelluläre membranständige Effektorenzme aktivieren =>
  

• Adenylatcyclase
• Phospholipase

es entstehen second Messenger

• cAMP
• IP3

• überschießende Synthese von Second Messengern wird verhindert durch Eigeninhibition der Kaskade
• alpha-Einheit besitzt GTPase-Aktivität
• Assoziation mit Effektorenzym => GTP der alpha-Einheit wird zu GDP gespalten
• G-Protein wird wieder aktiv
• erneute Zusammenlegung der drei Teile => Ausgangspunkt der Kaskade erreicht => Kaskade beginnt neu

Abb.: G-Proteine

Abb.: G-Proteinkreislauf

• Bindung des Hormons an membranständigen Rezeptor --> Anlagerung eines inkaktiven G-Proteins durch Ersetzen des GDP durch GTP --> Dissoziation des G-Proteins in alpha und beta,gamma --> Aktivierung von Effektorenzymen durch GTP-beladene alpha-Untereinheit

... es empfiehlt sich, diesen Abschnitt ruhig mehrmals zu lesen. Hier lassen sich nämlich einige Punkte holen, und das nicht nur in der Biochemie, sondern auch in der Physiologie ...

Adenylatclyclase

• viele 7-Helix-Rezeptoren interagieren mit G-Proteinen, die Einfluss auf die Adenylatcyclase haben => 2 verschiedene G-Protein-Unterarten:
• Gs: Stimulation der Adenylatcyclase --> cAMP-Anstieg
• Gi: Inhibition der Adenylatcyclase --> cAMP-Abfall

Beispiel:
beta-adrenerge Rezeptor startende Gs-Kaskade

• Hormonbindung --> Rezeptorprotein katalysiert Austausch von GDP gegen GTP am Gs-Protein
• Trennung von alpha und beta,gamma Untereinheiten
• GTP beladende alpha-Untereinheit vermittelt die Stimulation der Adenylatcyclase
• diese produziert den Second Messenger cAMP

Abb: Gs-vermittelte Stimulation der Adenylatcyclase

• inhibitorische G-Proteine: Gi-Kaskade
• nach Bindung von alpha1 an die Adenylatcyclase wird diese nicht stimuliert, sondern gehemmt.
• verringerte Poduktion an cAMP
• Adenylactcyclase ist ein integraler Bestandteil der Zellmembran
  
• sie katalysiert folgende Reaktion: ATP zu 3',5'-cAMP
  

Abb: cAMP-Synthese

• cAMP entsteht aus ATP
• kann weitere Wirkungen vermitteln => hauptsächlich Aktivierung der Proteinkinase A (A wie cAMP)

Proteinkinasen (PK)

• sind spezielle Proteine
• Übermittlung von hormonellen Signalen über Rezeptorkaskaden
• Bindung von 4 cAMP-Molekülen an regulatorische Untereinheiten der PK A
• Dissoziation (=Trennung) der regulatorischen Untereinheiten (RU) von den katalytischen Untereinheiten (KU)
• aktives Zentrum der KU werde frei => dort können Seryl- und Threonylreste (nicht Tyrosylreste) von Zielproteinen phopshoryliert werden
• Funktionszustand wird verändert
• den Vorgang des Aus- und Einschaltens von Enzymen durch Phosphorylierung nennt man Interkonversion
• Interkonversion ist das Gleiche wie Interkonvertierung

Abb: Proteinkinase A (eine von 512 Kinasen;-)

Aktivierung und Aktivierbarkeit von Proteinkinase A:

Genereller Aktivierungsmechanismus (A) und Autophosphorylierung (Inaktivierung) der katalytischen Untereinheiten in Gegenwart regulatorischer Untereinheiten vom RII-Typ (B) -

Quelle: http://de.wikipedia.org/wiki/Proteinkinase_A

• diese Vorgänge regulieren die PK A: ein aktives G-Protein (Gs) aktiviert die Adenylatcyclase --> vermehrte Produktion von cAMP --> Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration --> Aktivierung der Proteinkinase A -->
• dieser Teil ist die eigentliche Funktion der PK A: Phosphorylierung von Proteinen an Seryl- und Threonylresten durch die Proteinkinase A --> Funktionsänderung

Interkonversion (Phosphorylierung) führt zur vermehrten

• Aktivierung des Zielenzyms (z.B. Glykogen-Phoshorylase)
• Inaktivierung des Zielenzyms (z.B. Glykogen-Synthase)
• Transkription einiger Gene (z.B PEP-Carboxykinase unter Glukagoneinfluss)

Merke:

• Gs- und Gi-abhängige Rezeptoren regulieren letztlich die Aktivität der Adenylatcyclase und damit die intrezelluläre Konzentration des Second Messengers cAMP.
• cAMP vermittelt mit Hilfe der PK A unterschiedliche zelluläre Effekte, die zu veränderten Zellfunktionen führen.
• Dabei kann die Aktivität eines Enzyms, aber auch die Transkription einer Zelle beeinflusst werden
• für gute Steuerbarkeit dieses Systems muss die Halbwertszeit des cAMP kurz sein, da die Zelle kurzfristig reagieren soll
• größter Feind ist die Phosphodiesterase (6 Formen bekannt) => katalysiert die Inaktivierung von cAMP zu 5'-AMP

Abb.: Phosphodiesterase

Phospholipase C (PLC)

• 4 Isonenzyme bekannt
• Enzym der Hydrolasen
  
• ist ein weiteres Effektorenzym, auf das die aktivierte Untereinheit des G-Proteins wirken kann
• das entsprechende (regulierende) G-Protein heißt Gq.
• hier wird Inisoltol (IP3) und Diacylglycerin (DAG) freigesetzt

Merke:
Gq: Stimulation der Phospholipase C --> Anstieg von IP3 und DAG

• Gq aktiviert die Phospholipase C
• spaltet Esterbindung, mit Vorliebe eines bestimmten Membranlipids => Phospatidylinositol-4,5-Bisphosphat (=PIP2)
• PIP2 besteht aus einem Inositolrest + Glycerin mit 2 Fettsäuren
• bei der Spaltung entstehen die Second Messenger IP3 und DAG
• IP3 ist wasserlöslich und diffundiert zum ER => öffnet dort Ca-Kanäle
• ER ist reich an Calcium => durch die Öffnung der Membrankanäle kann es ausströmen
• DAG verbleibt in der Zellmembran
• der IP3-vermittelte Ca(2+)-Anstieg + vermehrte Produktion des membranständigen DAG führen zur Aktivierung der Proteinkinase C (=PK C)
• PK C kann ähnlic wie PK A Seryl- und Threonylreste phophorylieren
• dadurch Regulierung von Aktivitätszuständen von Enzymen und Proteinen (=Interkonversion)
• IP3-vermittelte Ca(2+)-Anstieg

Abb: Gq-Kaskade am Beispiel des alpha1-adrenergen C Rezeptors

• Ein aktives G-Protein (Gq) aktiviert die Phopholipase C --> Synthese von IP3 und DAG --> IP3 öffnet Ca(2+)-Kanäle am Endoplasmatischen Retikulum (ER) --> Anstieg der intrazellulären Ca(2+)-Konzentration --> Ca(2+) aktiviert mit DAG die Proteinkinase C (PK C) --> Phosphorylierung von Proteinen an Seryl- und Threonylreste --> Funktionsänderung (=Konversion)

Abb: Proteinkinase C

Info:

• durch die sehr genaue Regulierung das Ca-Spiegels, wirkt ein Ca-Anstieg wie ein Second Messenger
• es kommt zu Reaktionen wie vermehrte Muskelkontraktion vermehrte Exkretion in neuronale Zellen
• Ca-bindende Proteine wie Calmodulin werden aktiviert.
• Calmodullin besitzt Strukturähnlichkeit mit Troponin C
• zusammen mit Calcium kann es Kinasen aktivieren (z.B. Aktivierung von Myosin-Leichtkettenkinase in der glatten Muskulatur)
• die greifen wie PK A und PK C in den Zellstoffwechsel ein
  

Merke:

• Vermittelt durch G-Proteine werden folgende Prozesse i.d. Zelle eingeleitet
• Adenylatcyclase steigert den cAMP-Spiegel im Plasma
• Phopholipase steuert die intrazelluläre Konzentration von IP3, DAG und Calcium
• es kommt zu veränderten Enzymaktivitäten, vermittelt durch phosphorylierende PK A oder C (=Interkonversion)

Tyrosinkinasen

• Abb: Tyrosinkinasen
• ...

Guanylatcyclasen

• Abb: Guanylatcyclase-Reaktion
• ...

Abb: membranständige und lösliche Guanylatcyclase



Das bringt Punkte:

Basics Mündliche:

... okay, hier endet meine kleine Beihilfe: die Mechanismen sind im Grunde genommen einfach zu verstehen, allerdings macht die Fülle den Schwierigkeitsgrad aus + die Zuordnung der unendlich vielen Verbindungen in die korrekten Kaskaden und Funktionen ist durch ständiges Wiederholen + selber Zeichnen zeitaufwändig ...

Das nächste große Thema wäre Insulin, Glukagon (= für die Mündliche ein Muss) und die Katecholamine. Ich hoffe, du hast das Prinzip der vorangegangenen Signaltransduktion verstanden.

a) Regulierung
b) eigentliche Funktion der Second Messenger
c) Gesamauswirkung auf die Zelle

Am Ende ist es ein Puzzlespiel, dass man sich solange zusammenlegt, bis die Kaskaden korrekt sind !

1.3 Schnelle Stoffwechselregulation ... 12

1.3.1 Insulin ... 12

1.3.2 Glukagon ... 19

1.3.3 Katecholamine ...

1.3.4 Pathobiochemie der schnellen Stoffwechselregulation ... 26

1.4 Hypothalamus-Hypophysen gesteuerte Hormone ... 29

1.4.1 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse ...30

1.4.2 Die Steroidhormone ... 35

1.4.3 Hypothalamus-Hypophysen-Zona fasciculata-Achse ... 37

1.4.4 Hypothalamus-Hypophysen-Keimdrüsen ... 41

1.4.5 Hypothalamus-Hypophysen-Wachstumshormone ... 44

1.5 Hormone der Neurohypophyse ... 46

1.5.1 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (=RAAS) ... 47

1.5.2 Atriales natriuretisches Peptid (=ANP) ... 49

1.7 Calcium und Phosphatwechsel ... 51

1.8 Gewebshormone, Mediatoren ... 54

1.8.1 Histamin ... 54

1.8.2 Serotonin (=5-HT) ... 55

1.8.3 Somatostatin ... 56

1.8.4 NO (=Stickstoffmonoxid)

1.8.5 Eicosanoide ... 57

2 Vitamine und Coenzyme

2.1 Fettlösliche Vitamine ... 59

2.1.1 Vitamin A (=Retinol) ... 59

2.1.2 Vitamin D (=Cholecalciferol) ... 64

2.1.3 Vitamin E (=Tocopherol) ... 66

2.2 Wasserlösliche Vitamine ... 68

2.2.1 Vitamin B1 (=Thiamin) ... 69

2.2.2 Vitamin B2 (=Riboflavin) ... 69

2.2.3 Vitamin B3 (=Niacin) ... 70

2.2.4 Vitamin B6 (=Pyridoxin) ... 70

2.2.5 Vitamin B12 (=Cobalamin) ... 71

2.2.6 Folsäure ... 72

2.2.7 Pantothensäure ... 72

2.2.8 Vitamin C (=Ascorbinsäure) ... 72

2.2.9 Vitamin H (=Biotin) ... 73

Index ... 75

Weitere Internetlliteratur:

Lerneinheit Hormone

• Bildung,
• Klassifikation
• Sezernierung
• Hormone der Säugetiere

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• 1 Band: Lernstrategien
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